Tofacitinib - Recommandation d'approbation de l'UE pour la polyarthrite rhumatoïde

Le tofacitinib est déjà disponible en tant que médicament Xeljanz dans plus de 45 pays. Cependant, Pfizer a jusqu'à présent attendu en vain une recommandation d'approbation européenne de l'Agence européenne des médicaments (EMA). Les raisons du vote négatif, selon l'EMA, étaient des préoccupations importantes concernant le profil de sécurité du tofacitinib et des preuves insuffisantes d'une réduction cohérente de l'activité de la maladie rhumatoïde. La base de données actuellement élargie du tofacitinib a maintenant dissipé les préoccupations de sécurité antérieures de l'EMA. En conséquence, le tofacitinib a convaincu le CHMP par son efficacité significative et son efficacité à long terme avec un profil bénéfice-risque favorable.

Le tofacitinib est approuvé dans les pays américains depuis 2012 et en Suisse depuis 2013 en tant qu'agent monothérapeutique et en association avec un anti-inflammatoire modificateur de la maladie (ARMM) après un traitement infructueux au méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active.

Le tofacitinib inhibe les Janus kinases

Au moment de l'homologation américaine, le tofacitinib était le premier représentant des inhibiteurs oraux sélectifs de la Janus kinase ou des inhibiteurs de la JAK pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Les Janus kinases sont des enzymes qui transmettent des signaux de cytokines intracellulaires des récepteurs de la membrane cellulaire à l'intérieur de la cellule via la cascade JAK-STAT. D'où le nom de la famille Janus kinase. Janus, le dieu romain de la porte, est également appelé le dieu du début et de la fin ou du passé et du futur. Ses deux faces pointent dans des directions opposées - tout comme les Janus kinases. Dès qu'une cytokine se lie à son récepteur de manière extracellulaire, les Janus kinases perçoivent ce signal de manière intracellulaire. Les tandems JAK activés phosphorylent ensuite un transducteur de signal (STAT). En fin de compte, les protéines STAT activent la transcription des gènes des cytokines pro-inflammatoires dans le noyau cellulaire.

Inhibition des cytokines dans la polyarthrite rhumatoïde

Dans des maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde, la transduction du signal médiée par les cytokines est significativement perturbée. Des cascades de signaux se produisent qui recrutent et activent un nombre excessif de cellules immunitaires. Les processus inflammatoires sont ainsi maintenus de manière intermittente ou redondante. Une fois les Janus kinases inhibées, la transmission du signal est ralentie. Les signaux de l'espace extracellulaire ne peuvent plus pénétrer à l'intérieur de la cellule et dans le noyau cellulaire. Dans la polyarthrite rhumatoïde, les voies de signalisation JAK sont notamment utilisées par les interférons α et β et les interleukines 6, 7, 10, 12 et 15. Après la prise de tofacitinib, les processus immunitaires et inflammatoires médiés par les cytokines s'affaiblissent, les symptômes rhumatismaux diminuent et le risque de lésions arthralgiques à long terme diminue.

Soulagement des symptômes de la polyarthrite rhumatoïde

Plusieurs études de phase III ont montré que le tofacitinib peut soulager de manière significative les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde. De plus, les fonctions physiques sont améliorées et la progression des lésions articulaires structurelles est réduite ou ralentie. Toutes les études étaient randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo. La durée des études variait entre 6 et 12 mois. Les critères d'évaluation principaux étaient une amélioration concordante des critères définis à l'avance par l'American College of Rheumatology (ACR) tels que les douleurs articulaires, le gonflement des articulations et la déficience fonctionnelle de 20%, le changement médian de la fonctionnalité physique (mesuré par le Health Assessment Questionnaire Indice d'invalidité, ou HAQ pour faire court) DI) ainsi que le début de la rémission (selon l'indice d'activité de la maladie sur 28 articulations de <2,6). Tant en monothérapie qu'en association, le tofacitinib a été convaincant à tous égards.

Effets secondaires du tofacitinib

Malgré toute l'euphorie et les attentes positives concernant les effets du tofacitinib, le profil des effets secondaires ne doit pas être perdu de vue. Comme tous les immunosuppresseurs, le tofacitinib a également un large éventail d'effets indésirables. En raison de la suppression des réactions immunitaires, le risque d'infections graves, parfois mortelles, de lymphomes et de carcinomes augmente. D'autres effets indésirables sont une augmentation des concentrations sanguines de cholestérol, des modifications de la formule sanguine et une augmentation des valeurs des enzymes hépatiques ainsi que des infections respiratoires, des réactions inflammatoires nasopharyngées, des maux de tête et des troubles gastro-intestinaux (en particulier la diarrhée).

Présentation et recommandations d'application

Le médicament devrait être disponible sous le nom de Xeljanz sous forme de comprimés pelliculés contenant 5 et 10 mg de tofacitinib. Il doit être utilisé chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active. Cependant, il ne peut être utilisé que si le traitement avec au moins un anti-inflammatoire modificateur de la maladie biologique (ARMM) a échoué, si les effets secondaires n'ont pas été tolérés ou si un traitement avec ce médicament n'a pas été possible.

Selon le fabricant, la dose recommandée est de 5 mg deux fois par jour. Une dose de 10 mg deux fois par jour peut également être nécessaire sur une base individuelle. Il peut être pris avec de la nourriture ou indépendamment des repas, mais doit être fait à peu près à la même heure chaque matin et soir.

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