Lancement d'Inrebic pour la myélofibrose

Après l'arrêt de l'utilisation du fedratinib (alors commercialisé par Sanofi) par la FDA en 2013 en raison d'effets secondaires graves, l'inhibiteur de Janus kinase fait maintenant son retour. Le 11 décembre 2020, le comité des médicaments à usage humain a recommandé l'approbation d'Inrebic à l'Agence européenne des médicaments (CHMP), ce qui a été confirmé par la Commission européenne le 10 février 2021.

Qu'est-ce qu'Inrebic et dans quel cas est-il utilisé?

Celgene's Inrebic (fedratinib) est le premier médicament oral une fois par jour à avoir une réponse cliniquement significative en réduisant le volume de la rate et en améliorant le fardeau des symptômes liés à la maladie chez les patients atteints de myélofibrose qui n'ont pas répondu au traitement par ruxolitinib ou qui n'ont pas encore de JAK -Inhibiteur a montré.

Le médicament est approuvé pour le traitement de la splénomégalie liée à la maladie (hypertrophie de la rate) ou des symptômes chez les patients adultes qui n'ont pas été précédemment traités par un inhibiteur de Janus Associated Kinase (JAK) ou qui ont été traités par ruxolitinib avec:

  • Myélofibrose primaire
  • Post-polyglobulie myélofibrose
  • Myélofibrose post-thrombocytémique

À propos de la myélofibrose

La myélofibrose est une maladie rare mais grave des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques pluripotentes de la moelle osseuse, dans laquelle une dérégulation de la voie de signalisation JAK2 conduit à une prolifération anormale de l'hématopoïèse et à une libération pathologiquement accrue de diverses cytokines et facteurs de croissance. En conséquence, la moelle osseuse est progressivement remplacée par du tissu cicatriciel fibreux, ce qui limite la capacité de produire des cellules sanguines. Le trouble peut entraîner une anémie, une faiblesse, de la fatigue et une hypertrophie de la rate et du foie, entre autres. Dans l'UE, la myélofibrose est diagnostiquée chez environ 1 personne sur 100 000 chaque année.

Comment Inrebic est-il utilisé?

Inrebic est pris par voie orale. Les gélules ne doivent pas être ouvertes, cassées ou mâchées.Les patients traités par ruxolitinib avant de commencer le traitement par Inrebic doivent arrêter progressivement le ruxolitinib conformément aux informations sur le ruxolitinib. Les valeurs suivantes doivent être collectées avant de commencer le traitement par Inrebic et à intervalles réguliers:

  • Thiamine (vitamine B1)
  • une formule sanguine complète
  • Panneau de foie
  • Amylase / lipase
  • Azote uréique sanguin (BUN)
  • Créatinine

Pour une carence en thiamine, le traitement ne doit pas être instauré tant que les niveaux de thiamine n'ont pas été reconstitués.

Si la numération plaquettaire initiale est inférieure à 50 x 109 / l et la numération absolue des neutrophiles (NAN) est inférieure à 1,0 x 109 / l, il n'est pas recommandé de débuter le traitement par Inrebic.

Il est recommandé d'utiliser des antiémétiques prophylactiques pendant les huit premières semaines de traitement conformément aux normes de traitement locales, puis de les poursuivre selon les indications cliniques. L'administration d'Inrebic avec un repas riche en graisses peut réduire la fréquence des nausées et des vomissements.

dosage

La dose recommandée d'Inrebic est de 400 mg une fois par jour.

Comment fonctionne Inrebic?

Le Fedratinib est un inhibiteur de kinase avec une activité contre la kinase 2 associée à Janus (JAK2) et la tyrosine kinase 3 de type FMS (FLT3) de type sauvage et activée par mutation. L'ingrédient actif est un inhibiteur sélectif de JAK2, qui a une puissance plus élevée pour JAK2 que par rapport aux autres membres de la famille JAK (JAK1, JAK3 et TYK2). Une activation anormale de JAK2 est associée à des néoplasmes myéloprolifératifs, y compris la myélofibrose et la polyglobulie vraie.

Dans les modèles cellulaires exprimant le JAK2 ou FLT3 activé par mutation, le fedratinib a réduit la phosphorylation des protéines STAT3 / 5 (transducteurs de signaux et activateurs de transcription; STAT), inhibé la prolifération cellulaire et induit l'apoptose.

Dans des modèles murins de maladie myéloproliférative contrôlée par JAK2V617F, le fedratinib a bloqué la phosphorylation de STAT3 / 5, prolongé la survie et amélioré les symptômes liés à la maladie, y compris une réduction des globules blancs, de l'hématocrite, de la splénomégalie et de la fibrose.

Contre-indications

Inrebic ne doit pas être utilisé si vous présentez une hypersensibilité à l'ingrédient actif ou à tout autre composant du médicament, ou pendant la grossesse.

Effets secondaires

Les effets indésirables les plus courants sous Inrebic (qui peuvent toucher plus d’une personne sur 10) sont:

  • La diarrhée,
  • La nausée
  • Vomir
  • anémie
  • Thrombocytopénie

Les effets indésirables graves les plus courants sous Inrebic (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) sont l'anémie et la diarrhée.

Les interactions

Le fedratinib est métabolisé in vitro par plusieurs enzymes CYP, principalement par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2C19, ainsi que par les monooxygénases contenant des flavines (FMO), c'est pourquoi les interactions suivantes doivent être observées:

  • La co-administration d'Inrebic avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente l'exposition à Inrebic. Si les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ne peuvent pas être remplacés, la dose d'Inrebic doit être réduite lorsqu'il est administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, ritonavir).
  • Les agents qui inhibent simultanément le CYP3A4 et le CYP2C19 (par exemple le fluconazole, la fluvoxamine), ou l'association des inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C19, peuvent augmenter l'exposition au fedratinib et doivent être évités chez les patients recevant Inrebic.
  • Les substances actives qui induisent fortement ou modérément le CYP3A4 (par exemple phénytoïne, rifampicine, éfavirenz) peuvent réduire l'exposition à Inrebic et doivent donc être évitées.
  • Si Inrebic doit être co-administré avec un substrat du CYP3A4 (par exemple, midazolam, simvastatine), CYP2C19 (par exemple, oméprazole, S-méphénytoïne) ou CYP2D6 (par exemple, métoprolol, dextrométhorphane), des ajustements posologiques des médicaments doivent être co-administrés. au besoin avec une surveillance étroite de l'innocuité et de l'efficacité.
  • L'utilisation concomitante de facteurs de croissance hématopoïétiques et d'Inrebic n'a pas été étudiée. La sécurité et l'efficacité de la co-administration sont inconnues.

Situation d'étude

L'efficacité et la tolérance du fedratinib chez les patients atteints de myélofibrose ont été évaluées dans les études cliniques pivots JAKARTA (NCT01437787) et JAKARTA-2 (NCT01523171) portant sur 608 patients ayant reçu plus d'une dose de fedratinib (allant de 30 mg à 800 mg) et dont 459 avaient une myélofibrose.

JAKARTA

JAKARTA était une étude de phase III randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, multicentrique, internationale, de phase III, à trois bras chez des patients atteints de myélofibrose naïfs d'inhibiteur de JAK. L'étude a inclus 289 patients randomisés pour recevoir soit 500 mg de fedratinib (n = 97), 400 mg de fedratinib (n = 96) ou un placebo (n = 96).

Le critère d'évaluation principal a été défini comme le taux de réponse des patients avec une réduction d'au moins 35% du volume de la rate (mesuré par imagerie) à la fin du sixième cycle (après 24 semaines) par rapport à la ligne de base, confirmé par une nouvelle analyse quatre semaines plus tard.

Résultat:

Le critère d'évaluation principal a été atteint chez significativement plus de patients dans les groupes 400 mg (36%) et 500 mg (40%) que dans le groupe placebo (1%) (P <0,001, pour les deux doses)

JAKARTA-2

JAKARTA-2 était une étude internationale de phase II monocentrique, multicentrique, menée chez des patients atteints de myélofibrose précédemment traités par ruxolitinib.

Le critère d'évaluation principal a été défini comme le taux de réponse des patients avec au moins 35% de réduction du volume de la rate à la fin du sixième cycle (après 24 semaines) par rapport au départ.

Résultat:

Le critère d'évaluation principal a été atteint chez 31% (IC à 95% 22%, 41%) des patients (population ITT).

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