Lancement de Lokelma pour l'hyperkaliémie

Le médicament Lokelma d'AstraZeneca a reçu une recommandation d'approbation du comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments (EMA) le 24 février 2017. L'approbation de l'UE a suivi le 22 mars 2018 pour le traitement des patients atteints d'hyperkaliémie. Sur la base d'une étude clinique de phase IIIb, le domaine d'indication a été élargi en 2020 pour inclure les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse. Le médicament sera lancé sur le marché allemand le 1er avril 2021.

Qu'est-ce que Lokelma et dans quel cas est-il utilisé?

Le médicament Lokelma contient le principe actif cyclosilicate de zirconium sodique et est utilisé pour traiter l'hyperkaliémie (taux de potassium sérique> 5,0 mmol / l) chez l'adulte. L'hyperkaliémie est associée à une mortalité accrue chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, d'insuffisance rénale chronique ou de diabète et limite l'utilisation de médicaments qui affectent le SRAA (système rénine-angiotensine-aldostérone). Chez les patients dialysés, une hyperkaliémie prédialytique persistante survient souvent en raison de la réduction de l'excrétion rénale du potassium.

Comment Lokelma est-il utilisé?

Lokelma est disponible sous forme de suspension buvable en poudre en sachets de 5 g et 10 g et peut être pris avec ou sans nourriture. Le contenu d'un sachet doit être versé dans un verre contenant environ 45 ml d'eau et bien agité avant l'ingestion. Le résultat est une suspension trouble qui doit être bu tant qu'aucune poudre ne s'est déposée. Il faut s'assurer que tout le contenu est consommé.

dosage

Lokelma est dosé différemment pendant la phase de correction et d'entretien ainsi que chez les patients nécessitant une dialyse.

Dans la phase de correction de l'hyperkaliémie, 10 g de suspension sont initialement pris trois fois par jour. La normokaliémie (3,5-5,0 mmol / l) est généralement atteinte après 24 à 48 heures. Si ce n'est pas le cas après 48 heures, la prise de Lokelma peut être répétée une fois selon le schéma posologique mentionné. S'il n'y a pas d'amélioration après 72 heures, un autre traitement doit être envisagé.

La dose recommandée pour la prophylaxie de l'hyperkaliémie renouvelée (phase d'entretien) est de 5 g de Lokelma une fois par jour. La dose doit être réglée aussi bas que possible et ne doit pas être inférieure à 5 g tous les deux jours ni supérieure à 10 g une fois par jour.

Chez les patients sous dialyse, Lokelma ne doit être administré que les jours sans dialyse. La dose initiale recommandée est de 5 g une fois par jour. Sur la base du taux de potassium sérique prédialytique mesuré après le long intervalle interdialytique (LIDI), la dose peut être augmentée et diminuée chaque semaine pour atteindre une normokaliémie. Si nécessaire, la dose peut être ajustée chaque semaine les jours sans dialyse par paliers de 5 g à 15 g une fois par jour. Il est recommandé de surveiller la kaliémie une fois par semaine pendant l'ajustement posologique.

Comment fonctionne Lokelma?

Lokelma contient l'ingrédient actif cyclosilicate de zirconium sodique, une substance inorganique non polymère avec une structure microporeuse uniforme qui n'est pas absorbée. Le cyclosilicate de sodium et de zirconium agit comme un échangeur de cations. Dans tout le tractus gastro-intestinal, l'ingrédient actif absorbe les cations potassium en échange de cations hydrogène et sodium. Cela réduit la kaliémie et augmente l'excrétion fécale de potassium pour traiter l'hyperkaliémie. Une diminution des taux de potassium peut survenir après une heure et la normokaliémie est généralement atteinte après 24 à 48 heures. L'ingrédient actif n'a aucun effet sur les concentrations de calcium ou de magnésium ou sur l'excrétion de sodium dans l'urine.

Contre-indications

L'utilisation de Lokelma est contre-indiquée en cas d'hypersensibilité au principe actif.

Effets secondaires

Les effets indésirables suivants peuvent être fréquents (≥1 / 100 à <1/10) avec le traitement par Lokelma.

  • Hypokaliémie (<3,5 mmol / l)
  • Événements liés à l'œdème

Les interactions

Le cyclosilicate de zirconium sodique n'est ni absorbé ni métabolisé par l'organisme et aucun effet d'autres médicaments sur les effets pharmacologiques de Lokelma n'est attendu.

Cependant, le principe actif cyclosilicate de zirconium sodique a des effets limités sur les autres médicaments. En raison de la résorption des ions hydrogène, le traitement par Lokelma peut entraîner une augmentation temporaire du pH gastrique. Cela peut affecter la biodisponibilité de divers médicaments. Par conséquent, il doit y avoir un intervalle de deux heures entre la prise de Lokelma et des médicaments dont la biodisponibilité dépend du pH. Ces médicaments comprennent, par exemple:

  • Médicaments antifongiques azolés
  • Thérapeutique du VIH
  • Inhibiteurs de la tyrosine kinase

Situation d'étude

Lokelma a été approuvé sur la base de trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo et d'une étude en ouvert. Sur la base d'une étude plus récente (DIALIZE), la Commission européenne a approuvé une mise à jour de la posologie et de l'administration de Lokelma afin d'inclure dans le traitement les patients atteints d'hyperkaliémie sous hémodialyse stable.

Etudes d'homologation avec phase de correction et de maintenance

Deux des études pivots étaient des études de phase III multicentriques, à double insu et randomisées (NCT01737697 et étude HARMONIZE NCT02088073) dans lesquelles 753 et 258 patients atteints d'hyperkaliémie ont été inclus. Les patients ont reçu soit du cyclosilicate de sodium et de zirconium à différentes doses (1,25 g, 2,5 g, 5 g, 10 g et 5 g, 10 g ou 15 g, respectivement) ou un placebo. Au cours des 48 premières heures, les participants à l'étude ont reçu la dose appropriée ou un placebo trois fois par jour. Les patients ayant atteint une normokaliémie après cette période ont été à nouveau randomisés pour recevoir soit du cyclosilicate de sodium et de zirconium, soit un placebo une fois par jour jusqu'au jour 14 ou au jour 28, respectivement. Les critères d'évaluation principaux étaient les taux sériques moyens de potassium après 48 heures et 14 et 28 jours, respectivement.

Dans les deux études, les taux sériques initiaux de potassium dans tous les groupes de cyclosilicate de zirconium sodique étaient significativement inférieurs à ceux du groupe placebo. Après 48 heures, le taux de potassium sérique moyen dans la première étude a diminué d'une moyenne de 5,3 mmol / l au début de l'étude de 0,46 mmol / l (intervalle de confiance à 95% [IC à 95%] -0,53 à -0,39) en le groupe 2,5 g, de 0,54 mmol / l (IC à 95% -0,62 à -0,47) dans le groupe 5 g, de 0,73 mmol / l (IC à 95% -0, 85 à -0,65) dans le groupe 10 g et de 0,25 mmol / l (IC à 95% -0,32 à -0,19) dans le groupe placebo (p <0,001 pour toutes les comparaisons). Au cours de la phase ouverte, les taux sériques de potassium dans l'étude HARMONIZE sont passés d'une moyenne de 5,6 mEq / l à 4,5 mEq / l en 48 heures. Le délai moyen pour atteindre la normokaliémie était de 2,2 heures. Environ 84% (IC à 95% 79% -88%) des patients ont atteint des taux de potassium physiologique en 24 heures et 98% (IC à 95% 96% -99%) en 48 heures.

En outre, dans les deux études dans tous les groupes de cyclosilicate de zirconium sodique, les taux de potassium sérique dans la phase randomisée étaient significativement inférieurs à ceux du groupe placebo. La première étude a montré que les doses de 5 g et 10 g de cyclosilicate de zirconium sodique étaient significativement supérieures au placebo pour maintenir la normokaliémie (p = 0,008 et p <0,001, respectivement). L'hyperkaliémie est réapparue chez les patients ayant reçu le principe actif dans la phase initiale puis le placebo. Dans l'étude HARMONIZED, les taux sériques de potassium étaient également significativement inférieurs (5 g: 4,8 mEq / L [IC 95% 4,6-4,9]; 10 g: 4,5 mEq / L [IC 95% 4, 4-4,6]; 15 g : 4,4 mEq / l [IC 95% 4,3-4,5], placebo: 5,1 mEq / l [IC 95% 5,0-5, 2]; p <0,001 pour toutes les comparaisons).

Étude d'enregistrement avec augmentation de dose

La troisième étude était une étude de phase II en double aveugle contrôlée par placebo avec augmentation de la dose, qui comprenait 90 patients atteints d'insuffisance rénale chronique (taux de filtration glomérulaire estimé [taux de filtration glomérulaire estimé, DFGe] 30-60 ml / min / 1, 73 m2 ) et une hyperkaliémie a été réalisée.Les patients ont été randomisés pour recevoir une dose croissante de cyclosilicate de sodium et de zirconium (0,3 g, 3 g et 10 g) ou un placebo trois fois par jour avec un repas pendant deux à quatre jours. Le critère d'évaluation principal était le taux de variation de la kaliémie à l'inclusion (moyenne de 5,1 mEql / L) au cours des deux premiers jours de traitement. Ceci a été réalisé avec les doses de 3 g (p = 0,048) et 10 g (p <0,0001) par rapport au placebo. La réduction maximale moyenne dans le groupe 10 g était de 0,92 mEql / L (p <0,001). Dans la collecte d'urine de 24 heures, ce groupe a montré une réduction de l'excrétion urinaire de potassium de 15,8 mEq / 24 heures par rapport à la ligne de base. En revanche, l'excrétion rénale de potassium dans le groupe placebo a augmenté de 8,9 mEq / 24 heures (p <0,001).

Étude d'enregistrement en ouvert

Dans l'étude prospective multicentrique ouverte de phase III à un seul bras (NCT02163499 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02163499?term=lokelma&draw=2&rank=6), 751 patients atteints d'hyperkaliémie ont été traités avec du cyclosilicate de zirconium sodique et l'innocuité ainsi que les effets à long terme du médicament observés sur 12 mois.

Les patients ayant atteint une normokaliémie après la phase de correction (10 g de cyclosilicate de zirconium sodique trois fois par jour pendant 24 à 72 heures) ont été inclus dans la phase d'entretien de l'étude. Pendant ce temps, tous les patients ont reçu du cyclosilicate de zirconium sodique à une dose initiale de 5 g une fois par jour. En fonction du schéma de titration, la dose peut être augmentée ou diminuée progressivement de 5 g une fois par jour (jusqu'à une dose maximale de 15 g une fois par jour) (jusqu'à un minimum de 5 g une fois tous les deux jours). Les critères d'évaluation principaux étaient les proportions de patients ayant atteint une normokaliémie pendant les phases de correction et d'entretien. Dans une analyse post-hoc de l'étude, des patients avec un taux de filtration glomérulaire estimé de <30 ou ≥ 30 ml / min / 1,73 m2 ont été comparés.

Sur 751 patients inclus, 289 (39%), 453 (60%) et 9 (1%) avaient une valeur de base du DFGe <30, ≥ 30 ml / min / 1,73 m2 ou des valeurs manquantes. Pendant la phase de correction, une normokaliémie a été obtenue après 72 heures chez 100% (DFGe <30 ml / min / 1,73 m2) ou 95% (DFGe ≥ 30 ml / min / 1,73 m2) des patients. Les proportions correspondantes de normokaliémie pendant la phase d'entretien étaient de 82% et 90% au jour 365. Pendant la phase d'entretien, 45% des patients avec un DFGe <30 ou ≥ 30 ml / min / 1,73 m2 se sont séparés (n = 128) et 33% (n = 148) se sont retirés de l'étude, la raison la plus fréquente étant la progression attendue de la maladie rénale (n = 37, 13%). Les variations moyennes des taux de potassium sérique par rapport à la valeur de départ dans la phase de correction étaient de -0,87 mmol / l (IC à 95%: -0,93 à -0,82; p <0,001) chez les patients ayant un DFGe <30 ml / min / l, 73 m2 et -0,86 (IC à 95%: -0,91 à -0,81; p <0,001) chez les patients ayant un DFGe ≥ 30 ml / min / 1,73 m2.

Étude DIALIZE

L'étude de phase IIIb multicentrique, prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo DIALIZE (NCT03303521) a étudié les effets du cyclosilicate de zirconium sodique chez les patients dialysés.

L'étude a recruté 196 patients atteints d'insuffisance rénale terminale qui avaient reçu une hémodialyse trois fois par semaine pendant au moins trois mois et qui avaient une hyperkaliémie prédialytique. Les patients ont été randomisés dans un groupe verum (n = 97) et un groupe placebo (n = 99). Le groupe verum a reçu 5 g de cyclosilicate de zirconium sodique une fois par jour les jours où aucune hémodialyse n'a eu lieu. La dose a été titrée par incréments de 5 g sur 4 semaines jusqu'à un maximum de 15 g pour maintenir la normokaliémie. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients qui, au cours de la période d'évaluation de la dose stable de 4 semaines, ont maintenu des taux sériques de potassium prédialytique de 4,0 à 5,0 mmol / L pendant au moins trois traitements d'hémodialyse sur quatre après le long intervalle interdialytique et n'ont pas reçu traitement d'urgence urgent Réduction de la kaliémie nécessaire.

Dans le groupe verum, 41,2% des patients ont atteint le critère d'évaluation principal contre 1% dans le groupe placebo (odds ratio [OR] 68,8; IC à 95% 10,9-2810,9; p <0,001). Un traitement d'urgence pour abaisser la kaliémie pendant la période de traitement a été nécessaire chez 2,1% des patients prenant du cyclosilicate de sodium et de zirconium contre 5,1% sous placebo.

!-- GDPR -->