Lancement de Tukysa pour le cancer du sein

Jusqu'à présent, le trastuzumab associé au pertuzumab associé à un taxane était la norme pour le traitement initial des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique avancé HER2-positif.

Qu'est-ce que Tukysa et dans quel cas est-il utilisé?

Tukysa (Tucatinib) est un inhibiteur de la tyrosine kinase administré par voie orale qui est hautement sélectif pour le domaine HER2 kinase. Le médicament, en association avec le trastuzumab et la capécitabine, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein HER2-positif localement avancé ou métastatique qui ont déjà reçu au moins deux schémas thérapeutiques dirigés contre HER2.

Comment Tukysa est-il utilisé?

Tukysa doit être administré par voie orale et doit être pris à 12 heures d'intervalle, à la même heure chaque jour avec ou sans nourriture.

dosage

La dose recommandée est de 300 mg de tucatinib (deux comprimés de 150 mg), pris en continu deux fois par jour en association avec le trastuzumab et la capécitabine selon les informations sur le produit.

Comment fonctionne Tukysa?

Le tucatinib est un inhibiteur réversible, puissant et sélectif de la tyrosine kinase de HER2. Dans les tests de transmission de signaux cellulaires, l'ingrédient actif a montré une sélectivité pour HER2 plus de 1000 fois supérieure à celle du récepteur du facteur de croissance épidermique. In vitro, le tucatinib inhibe la phosphorylation de HER2 et HER3, ce qui entraîne une inhibition de la transmission du signal cellulaire en aval et de la prolifération cellulaire. Cela conduit à la mort des cellules tumorales, dont la croissance est contrôlée par HER2. In vivo, le tucatinib inhibe la croissance des tumeurs influencées par HER2. L'association du tucatinib et du trastuzumab a montré un effet antitumoral accru à la fois in vitro et in vivo par rapport à l'utilisation des médicaments seuls.

Contre-indications

Tukysa ne doit pas être utilisé si vous présentez une hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants mentionnés.

Effets secondaires

Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportés (≥ 5%) au cours du traitement ont été:

  • Diarrhée (13%)
  • augmentation de la valeur ALT (6%)
  • augmentation de la valeur AST (5%)

Des effets indésirables graves sont survenus chez 29% des patients traités par tucatinib et comprenaient:

  • Diarrhée (4%)
  • Vomissements (3%)
  • Nausées (2%)

6% des patients ont présenté des effets secondaires à l'arrêt; les effets secondaires les plus courants de l'arrêt du traitement étaient la diarrhée (1%) et des valeurs élevées d'ALT (1%). Les effets secondaires qui ont conduit à une réduction de dose sont survenus chez 23% des patients; les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose de tucatinib étaient la diarrhée (6%), une augmentation des ALAT (5%) et une augmentation des AST (4%).

Les interactions

Les interactions suivantes doivent être observées pendant le traitement par Tukysa:

  • Inducteurs du CYP3A / CYP2C8 L'administration concomitante de tucatinib et d'inducteurs puissants du CYP3A ou modérés du CYP2C8 tels que la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis ou la carbamazépine doit être évitée car cela pourrait réduire l'effet du tucatinib
  • Inhibiteurs du CYP2C8: la co-administration de tucatinib et d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 tels que le gemfibrozil doit être évitée car cela pourrait augmenter le risque de toxicité liée au tucatinib.
  • Substrats du CYP3A: le tucatinib est un inhibiteur puissant du CYP3A. Administration simultanée de substrats sensibles du CYP3A tels que l'alfentanil, l'avanafil, la buspirone, la darifénacine, le darunavir, l'ébastine, l'évérolimus, l'ibrutinib, le lomitapid, la lovastatine, le midazolam, le naloxégol, le saquinavir, la simvastatine, le sirolimus les uns par rapport aux autres, peuvent provoquer une exposition à ces autres substrats, ce qui peut augmenter la toxicité associée.
  • Substrats de la P-gp: l'utilisation concomitante de tucatinib avec un substrat de P-gp pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ce substrat, augmentant éventuellement la toxicité associée au substrat de la P-gp.

Situation d'étude

L'homologation de Tukysa repose principalement sur l'essai clinique randomisé de phase II HER2CLIMB (NCT02614794), dans lequel des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique (CB) ont reçu du trastuzumab et de la capécitabine avec du tucatinib ou un placebo. Une caractéristique unique de l'étude HER2CLIMB était que sur les 600 patients inscrits, 291 avaient des métastases cérébrales (BM) au départ. De plus, 60% des 291 patients de référence avaient des BM nouvelles ou actives, définies comme de nouvelles lésions de base ou des lésions de base non traitées ou des lésions existantes déjà traitées mais progressives. Ces patients sont généralement exclus de l'inclusion dans les essais cliniques. HER2CLIMB est le premier essai clinique randomisé à voir un bénéfice de SG pour les patients atteints de BC et de BM. Jusqu'à présent, aucun médicament n'a été approuvé pour le traitement systémique des BM.

Résultats

Le tucatinib s'est avéré efficace à la fois dans la survie sans progression (SSP) par rapport au placebo [7,8 mois contre 5,6 mois; Hazard ratio (HR): 0,54, intervalle de confiance à 95% (IC): 0,42-0,71, P <0,001] et survie globale (OS) (21,9 mois versus 17,4 mois; HR: 0, IC 66,95%: 0,50-0,87, P = 0,0048).

Parmi les 511 patients atteints d'une maladie mesurable au début de l'étude, une réponse objective a été retrouvée chez 40,6% (IC 95%: 35,3-46,0) des patients du groupe tucatinib et 22,8% (IC 95%: 16, 7-29,8) du groupe placebo (P <0,001). Dans l'ensemble, les patients atteints de BM représentaient 48% (N = 198, bras tucatinib) et 46% (N = 93, bras témoin) de la population à l'étude, avec une durée moyenne de SSP de 7,6 mois (IC à 95%: 6,2 à 9,5) et 5,4 mois (IC à 95%: 4,1-5,7) pour le bras d'essai et le bras témoin, respectivement.

Une analyse exploratoire en sous-groupe portant spécifiquement sur les patients atteints de BM (N = 291) a révélé que l'ajout de tucatinib améliorait la SSP intracrânienne (9,9 mois contre 4,2 mois, p <0,0001; HR: 0, 48, IC à 95%: 0,34-0,69, <0,00001) et SG (18,1 mois versus 12 mois, P = 0,005; OS HR 0,58; IC 95%: 0,40-0, 85; P = 0,005).

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