Nouvelle approche thérapeutique potentielle pour la SLA

Contexte

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie dégénérative incurable du système nerveux moteur. Selon la gravité, elle conduit à une paralysie spastique ou, via une faiblesse musculaire croissante, à une parésie et une plégie. De nombreux patients meurent quelques années seulement après le diagnostic. Le traitement actuel se limite au soulagement des symptômes.

Enzyme mutée SOD1

Il est prouvé qu'un mauvais repliement lié à une mutation de la superoxyde dismutase 1 (SOD1) est impliqué dans le développement de la SLA. Alors que la SOD1 inchangée protège la cellule des radicaux oxygène, le mauvais repliement conduit vraisemblablement à une nouvelle fonction toxique (gain de fonction toxique). On suppose qu'un résidu tryptophane en position 32 (W32) en est en partie responsable.

Nouvelle approche thérapeutique

Des biologistes de l'Université de l'Alberta ont étudié la question de savoir si le résidu de tryptophane sur W32 pouvait être une approche prometteuse pour un nouveau traitement plus efficace de la SLA. Ils ont également examiné l'effet de la telbivudine sur la toxicité de la SOD1 mal repliée. Ils ont publié leurs résultats dans la revue Neurobiology of Disease [1]

Fixation d'objectifs

L'étude visait à répondre aux questions de savoir si la position W32 et en particulier le résidu tryptophane contribue à la toxicité de la SOD1 et si W32 offre une cible appropriée pour une approche pharmacologique thérapeutique. Les chercheurs ont également examiné si l'ingrédient actif telbivudine réduit la toxicité de la SOD1 mal repliée.

méthodologie

L'étude a été réalisée avec du poisson zèbre. Au stade embryonnaire, les animaux ont été injectés avec un type sauvage humain d'ARNm de SOD1 qui codait pour l'expression de l'enzyme avec un résidu tryptophane sur W32. A titre de comparaison, un autre groupe de poissons zèbres a reçu des injections d'un ARNm SOD1 avec une sérine au lieu du résidu tryptophane. Les critères d'évaluation de l'étude étaient la morphologie des axones et le comportement de nage des poissons.

Recherche et test d'ingrédients actifs

À l'aide de simulations informatiques, les chercheurs ont recherché des médicaments candidats qui se lient à W32 dans le modèle. La telbivudine (L-thymidine) a été sélectionnée comme candidat prometteur pour le test d'efficacité car elle est considérée comme peu toxique, peut traverser la barrière hémato-encéphalique et est déjà approuvée pour le traitement de l'hépatite B.

Résultats

Le poisson zèbre avec le type sauvage SOD1 et un résidu de tryptophane à W32 a développé une axonopathie et a montré des troubles de la natation dus à des déficits moteurs. Les poissons avec le résidu de sérine, par contre, présentaient des symptômes plus légers et une axonopathie moins prononcée. Chez le poisson zèbre, la telbivudine a pu réduire la toxicité de la SOD1, améliorer la santé des motoneurones et améliorer la mobilité des animaux.

Conclusion

Les résultats de la première partie de l'étude suggèrent que la position W32 a une influence significative sur la toxicité de la SOD1. La deuxième partie de l'étude a montré que la telbivudine peut réduire les propriétés toxiques de la SOD1 et ainsi améliorer la santé des poissons. Ces résultats laissent espérer qu'une thérapie contre la SLA pourrait être développée pour la première fois qui ralentirait efficacement la progression de la maladie et améliorait significativement la qualité de vie des patients [2]. Des études complémentaires sont nécessaires pour valider la nouvelle approche thérapeutique.

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