Mauvaise nouvelle pour les patients atteints de la maladie d'Alzheimer - L'aducanumab est terminé

Aducanumab et l'hypothèse amyloïde

L'aducanumab est un anticorps monoclonal humain hautement perméable au SNC et dirigé contre les agrégats amyloïdes β (Aβ). Il se lie à la fois aux oligomères solubles et à l'Aβ fibrillaire insoluble et est obtenu à partir d'une bibliothèque anonymisée de cellules B de patients âgés en bonne santé sans signe de déficience cognitive ou de patients âgés atteints de troubles cognitifs avec un déclin cognitif anormalement lent. Les résultats d'une étude de phase 1b (PRIME) ont montré que l'aducanumab peut réduire massivement l'accumulation de plaques β-amyloïdes dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. De nombreux experts tiennent ces plaques responsables de la progression de la dégénérescence cognitive dans la maladie d'Alzheimer (hypothèse amyloïde). Les données, collectées sur 165 patients et publiées dans la célèbre revue Nature en 2016, suggèrent que l'ingrédient actif peut réduire la progression des déficits neurocognitifs [1,2].

Selon le communiqué de presse de la Société allemande de neurologie, de grands espoirs étaient placés dans l'aducanumab, car il n'était pas seulement destiné à être un médicament pour la prophylaxie d'Alzheimer, mais également un agent thérapeutique pour les patients atteints d'Alzheimer à un stade précoce.

Études ENGAGE et EMERGE annulées

L'Agence américaine des médicaments (FDA) avait accordé au fabricant la «désignation accélérée» pour le développement ultérieur de l'aducanumab. Les principes actifs considérés comme particulièrement importants sont privilégiés et traités rapidement afin de les mettre à disposition du patient le plus rapidement possible. Un programme similaire est disponible dans l'Union européenne (UE) avec PRIME et l'Agence européenne des médicaments a accepté l'aducanumab pour le programme PRIME en juin 2016.

Les deux études de phase 3 mondiales, multicentriques, randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo, ENGAGE (NCT02477800) et EMERGE (NCT02484547) avec plus de 3200 patients, ont été lancées en 2015 sur la base de ces résultats prometteurs. L'aducanumab était administré par voie intraveineuse une fois par mois pour évaluer son efficacité et son innocuité par rapport au placebo. Le critère d'évaluation principal des deux études était le ralentissement des troubles cognitifs et fonctionnels, sur la base du score Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB).

Un comité de surveillance des données indépendant a maintenant déterminé dans une évaluation intermédiaire qu'il est peu probable que les principaux critères d'évaluation soient atteints à la fin régulière des études. Cela a conduit à la décision de grande envergure d'interrompre les études. Biogen a souligné dans son communiqué de presse que le manque d'efficacité était la cause de l'arrêt et non le profil de sécurité de l'aducanumab.

L'hypothèse amyloïde mise à l'épreuve

L'hypothèse amyloïde est-elle toujours tenable? C'est la question cruciale que l'on doit se poser actuellement et qui fait actuellement l'objet de discussions entre experts. De nombreuses études de différents groupes de recherche et sociétés pharmaceutiques basées sur cette hypothèse ont déjà échoué, d'autres sont encore en cours. L'approche des partenaires Biogen et Eisai est également très controversée, malgré les résultats décevants avec l'aducanumab, pour démarrer une autre étude de phase 3 avec un autre anticorps anti-amyloïde (BAN2401) [3].

Les plaques amyloïdes semblent être une caractéristique distinctive des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, mais elles peuvent ne pas être la cause de la dégénérescence cognitive.
La décision d'arrêter ENGAGE et EMERGE reflète clairement la complexité de cette grave maladie neurologique et le besoin urgent d'élargir les connaissances de base dans le domaine des neurosciences.

Recul pour la recherche sur la maladie d'Alzheimer

«Il s'agit d'un revers majeur pour la recherche sur la maladie d'Alzheimer, car c'est un médicament très prometteur qui aurait été disponible sur le marché dès 2023 si le résultat avait été positif. Compte tenu de la prévalence croissante des personnes atteintes de démence, l'urgence de développer des thérapies efficaces est bien entendu particulièrement élevée », explique le professeur Dr. Richard Dodel, neurologue à l'Université de Duisburg-Essen.

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