Parkinson: plus de carbidopa lors de l'utilisation d'inhibiteurs COMT

Contexte

Dans le traitement de la maladie de Parkinson, la lévodopa est utilisée pour compenser la carence en dopamine existante. Afin que la lévodopa puisse pénétrer dans le système nerveux central et ne soit pas décomposée au préalable dans l'organisme, elle est administrée en association avec un inhibiteur de la dopa décarboxylase (carbidopa ou bensérazide). Le rapport standard entre le traitement par la lévodopa et la carbidopa est de 4: 1.
L'introduction des inhibiteurs COMT (catéchyl-O-méthyltransférase) entacapone, tolcapone et opicapone a conduit à une avancée significative dans le traitement du phénomène d'usure. Une étude récente a examiné si l'utilisation d'inhibiteurs COMT et d'inhibiteurs de la dopa décarboxylase conduit à des interactions.

Fixation d'objectifs

Les chercheurs dirigés par le professeur Claudia Trenkwalder de l'Université de Göttingen ont émis l'hypothèse que l'ajout d'un inhibiteur COMT pourrait modifier l'équilibre entre la dopa décarboxylase et le COMT [1]. L'inhibition de la COMT entraîne une diminution de la méthylation de la lévodopa. Ainsi, la dégradation via la dopa décarboxylase devrait être davantage soulignée. En conséquence, les chercheurs soupçonnaient que le dosage de la lévodopa et de la carbidopa dans le rapport standard pourrait être insuffisant et l'inhibition de la dopa décarboxylase seulement inadéquate.

méthodologie

Les neurologues ont testé leur hypothèse dans une étude croisée randomisée en double aveugle dans plusieurs centres chez des patients atteints de la maladie de Parkinson avec des fluctuations motrices prononcées. Les patients ont été randomisés en trois groupes. Tous ont reçu la même dose de lévodopa qu'avant le début de l'étude, une moyenne de 600 mg divisée en cinq doses quotidiennes. Au début de l'étude, les participants ont pris 200 mg supplémentaires d'entacapone. La dose de carbidopa a été soit maintenue (rapport habituel 1: 4) soit augmentée à 65 mg ou 105 mg par comprimé de lévodopa. Les différentes doses de carpidopa ont été prises par chaque participant à l'étude pendant quatre semaines chacune.

Les chercheurs ont également cherché à savoir si le génotype COMT avait également une influence sur les effets d'un éventuel ajustement de la dose de carbidopa.

Résultats

117 patients ont participé à l'étude. Les participants à l'étude avaient en moyenne 67 ans et avaient la maladie de Parkinson depuis environ neuf ans. Le traitement médicamenteux comprenait de la lévodopa (dose quotidienne moyenne d'environ 600 mg). 41% des patients ont également pris des inhibiteurs de la MAO-B, près de 80% des agonistes de la dopamine et des inhibiteurs de la COMT.

Les temps d'arrêt quotidiens ont été réduits chez les patients ayant pris une dose de carpidopa plus élevée. Auparavant, la durée des temps d'arrêt était en moyenne de 5,3 heures. Chez les patients ayant pris de la carbidopa à une dose de 65 mg, les temps d'arrêt ont été réduits de 1,53 heure. Si les participants à l'étude ont pris 105 mg de l'inhibiteur de la décarboxylase, leurs temps d'arrêt ont été réduits de 1,57 heure. Dans la dose standard, les temps d'arrêt ont été réduits de seulement 0,91 heure. Les différences étaient statistiquement significatives par rapport à la posologie standard. La durée de la dyskinésie n'a pas augmenté avec la dose de carbidope plus élevée. Aucune différence en termes d'innocuité et de tolérabilité n'a pu être déterminée entre les différents groupes posologiques.

Comme prévu, le génotype COMT des participants à l'étude a également eu un effet sur la posologie de la carbidopa. Les patients présentant une augmentation génétiquement déterminée de l'activité de l'enzyme COMT (génotype Val / Val-rs4680) ont particulièrement bénéficié d'une augmentation de la dose de carbidopa. Chez les patients ayant une activité COMT plus faible (génotype Met / Met), l'ajustement de la dose de carbidopa n'a montré aucun bénéfice.

Conclusion

Les résultats de l'étude confirment l'hypothèse selon laquelle l'augmentation de la dose de l'inhibiteur de la décarboxylase carbidopa avec l'utilisation simultanée d'entacapone peut conduire à une réduction des temps d'arrêt chez les patients atteints de la maladie de Parkinson avec des fluctuations motrices.

De plus, les auteurs soulignent que la détermination du génotype COMT chez les patients parkinsoniens pourrait améliorer les schémas thérapeutiques individualisés. Les résultats devraient être testés dans des essais randomisés sur une période plus longue, ont conclu les chercheurs.

L'étude a été financée par Orion Pharma et est enregistrée auprès de ClinicalTrials.gov sous le numéro NCT01766258.

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