Modèle cellulaire pour la maladie de Parkinson sporadique

Contexte

Dans la maladie de Parkinson neurodégénérative, il existe une carence en dopamine causée par la mort des neurones dopaminergiques. La carence en dopamine entraîne des symptômes bien connus, tels que des tremblements et des mouvements lents.

Environ 5 à 10% des patients atteints de la maladie de Parkinson ont une mutation monogénique définie, telle qu'une mutation ponctuelle ou une duplication du gène de l'α-synucléine (SNCA). Au total, plus de dix gènes sont connus. Toutes les mutations connues ont en commun que la protéine α-synucléine mutée se dépose dans les neurones dopaminergiques. Le système de nettoyage lysosomal des cellules décompose ces agrégats tant qu'ils ne sont pas trop prononcés ou que le nettoyage lysosomal fonctionne également.

Peu de recherches sur la forme sporadique de la maladie de Parkinson à ce jour

Cependant, la majorité des patients atteints de la maladie de Parkinson présentent une maladie sporadique dans laquelle aucune mutation génétique n'est trouvée. De nombreux facteurs semblent se conjuguer ici, comme une production accrue d'α-synucléine due à des facteurs environnementaux ou de multiples petites variantes génétiques considérées comme «associées à la maladie de Parkinson». Dans l'ensemble, selon le professeur Dr. med. Günter Höglinger de la Société allemande de neurologie (DGN), selon les connaissances actuelles, a également une pathologie de la synucléine [1].

«Jusqu'à présent, la recherche s'est principalement concentrée sur les maladies héréditaires de Parkinson clairement définies afin de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires de base en premier lieu», explique le professeur Höglinger. "Des modèles de lignées cellulaires et d'animaux en ont été dérivés afin de développer et tester des médicaments."

Fixation d'objectifs

Chercheur autour du Dr. Dans une étude en cours, Alexander H. Laperle du Conseil des gouverneurs du Cedars-Sinai Regenerative Medicine Institute, Los Angeles (USA) a examiné des cultures cellulaires créées à partir de cellules de patients atteints de «maladie de Parkinson à début jeune» [2].

méthodologie

Dans l'étude, des cultures cellulaires ont été créées à partir de cellules de patients qui ont développé la maladie de Parkinson avant l'âge de 50 ans («maladie de Parkinson à début jeune») et qui ne présentaient aucun défaut génétique connu. Il n'y avait pas non plus de cas de Parkinson dans les familles des patients.

Un séquençage du génome entier a été effectué. Les chercheurs ont également cultivé des cellules souches pluripotentes (iPSC) à partir de fibroblastes de ces patients, les ont introduites dans un système de culture cellulaire et en ont différencié les neurones dopaminergiques.

Résultats

Le séquençage du génome entier a révélé des variantes de risque individuelles associées à la maladie de Parkinson chez de nombreux participants à l'étude.

Des concentrations accrues d'α-synucléine et de protéine kinase Cα phosphorylée ont été détectées dans les neurones dopaminergiques en culture. De plus, les cellules ont montré un métabolisme lysosomal réduit. De plus, la culture cellulaire a permis l'investigation de nouvelles approches thérapeutiques. Par exemple, les chercheurs ont ajouté un activateur de lysosome (ester de phorbol, PEP005) à la culture cellulaire, après quoi l'accumulation d'α-synucléine pathologique a été réduite.

Conclusion

Dans leur étude, les chercheurs ont pu établir pour la première fois un modèle cellulaire de la maladie de Parkinson sporadique, qui peut également être utilisé pour tester des médicaments. L'étude a montré que les esters de phorbol étaient des candidats prometteurs.

Les résultats de l'étude montrent également que la forme sporadique de la maladie de Parkinson est également altérée dans la purification des cellules lysosomales - peut-être dès la naissance. «En pensant plus loin dans l'avenir, la constellation du risque de la maladie de Parkinson ou le score de risque polygénique pourrait être proposé dans le cadre du dépistage néonatal métabolique établi et de la thérapie pour les patients affectés commencés à un stade précoce», explique le professeur Dr. Peter Berlit, secrétaire général de la DGN. "De plus, la nouvelle approche peut permettre de développer des thérapies ciblées pour tous les patients atteints de la maladie de Parkinson."

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