Astrocytome: nouvelles approches thérapeutiques pour les cellules tumorales en phase de repos

Contexte

L'astrocytome pilocytique (PA) est la tumeur cérébrale la plus courante chez l'enfant, qui se caractérise par l'activation constitutive de MAPK (protéine kinases activée par un mitogène). OIS (sénescence induite par oncogène) est déclenché via le chemin du signal MAPK, qui à son tour peut conduire à un comportement de croissance imprévisible d'un AP. Une caractéristique des cellules sénescentes est le SASP (phénotype sécrétoire dépendant de la sénescence), dans lequel des cytokines inflammatoires, des facteurs de croissance et des protéases sont libérés.
Il a été prouvé que le SASP joue également un rôle de régulation dans l'OIS. Cependant, les mécanismes impliqués dans l'AP sont inconnus.

Fixation d'objectifs

Juliane Buhl, scientifique au Hopp Children's Tumor Center Heidelberg (KiTZ) et premier auteur de la publication, a examiné la présence du SASP dans un modèle de culture cellulaire PA dérivé du patient, DKFZ-BT66, et analysé ses effets sur l'OIS observé dans le PA [1, 2].

Méthodes

Dans le modèle de culture, les cellules peuvent être amenées à basculer entre la prolifération et l'OIS en utilisant la doxycycline. Les chercheurs ont examiné les deux conditions en utilisant le profil d'expression génique (GEP), le Western blot, l'ELISA et des tests de viabilité cellulaire. Les tumeurs primaires de l'AP ont été analysées en utilisant le GEP et le test multiplex.

Résultats

Buhl et ses collègues ont trouvé des facteurs caractéristiques pour le SASP à la fois dans l'AP primaire humaine et murine et régulés à la hausse pendant l'OIS dans les cellules DKFZ-BT66. Avec un milieu correctement conditionné, ils ont pu induire un arrêt de la croissance des cellules PA proliférantes. Les facteurs SASP IL1B et IL6 ont été régulés à la hausse dans l'AP primaire. Les voies métaboliques des deux facteurs ont été régulées dans le DKFZ-BT66 au cours de l'OIS.

La stimulation avec rIL1B (interleukine-1 bêta recombinante), mais pas avec rIL6 (Inteleukine-6 ​​recombinante), a réduit la croissance des cellules DKFZ-BT66 et induit le SASP. Avec un traitement anti-inflammatoire à la dexaméthasone, les cellules vieillissantes pourraient être ramenées dans la phase de croissance et le SASP supprimé.

Les chercheurs ont également montré que les cellules sénescentes DKFZ-BT66 répondaient à l'inhibition des protéines Pan-BCL anti-apoptotiques. Une forte expression d'IL1B et SASP dans les tumeurs PA était associée à une survie sans progression favorable.

Conclusion

Buhl et ses collègues ont pu prouver que le SASP réglemente l'OIS dans l'AP pédiatrique. IL1B joue un rôle important à cet égard. L'étendue du SASP pourrait permettre des pronostics sur la progression chez les patients atteints d'AP.

«Notre découverte montre clairement pourquoi de nombreuses tumeurs restent longtemps en phase de dormance, au cours de laquelle elles ne répondent guère à la chimiothérapie. Cependant, nous supposons que nous pouvons attaquer spécifiquement les cellules avec certains médicaments, appelés sénolytiques. Sur la base de ces résultats, nous examinons actuellement la possibilité d'une étude clinique avec les sénolytiques dans les AP pour enfants », explique Till Milde, chef de groupe au KiTZ, scientifique DKTK au Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) et médecin principal à l'hôpital universitaire de Heidelberg .

La recherche a été menée au Centre de recherche Everest sur les tumeurs cérébrales de bas grade pédiatriques, situé au KiTZ et à l'University College of London. Le projet a été financé par la British Brain Tumor Charity.

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